I metalli pesanti, tossicità e stress ossidativo

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Si definiscono metalli pesanti quei metalli con numero atomico superiore di quello del ferro (55) con densità molto elevata e che sono causa comune di inquinamento e tossicità negli organismi biologici. Tale definizione, recentemente, è stata considerata generica da un rapporto IUPAC, poco scientifica e non coerente, quindi ci si riferisce ai metalli pesanti che abbiano le seguenti caratteristiche:

  • densità superiore ai 5,0 g/cm3
  • si comportano in genere come cationi
  • bassa solubilità dei loro idrati
  • spiccata attitudine a formare complessi
  • affinità verso i solfuri

Sono tutti “metalli di transizione” (40 elementi chimici che formano ioni solo in parte riempiti di elettroni perché hanno le orbite interne non complete di elettroni). Sono considerati metalli pesanti i seguenti elementi: alluminio, ferro, argento, bario, berillio, cadmio, cobalto, cromo, manganese, mercurio, molibdeno, nichel, piombo, rame, stagno, titanio, tallio, vanadio, zinco, ed alcuni metalloidi con proprietà simili a quelle dei metalli pesanti, quali l’arsenico, il bismuto ed il selenio.

Alcuni hanno notevole importanza nella biologia umana, per altri vi è necessità di piccolissime presenze ed un minimo eccesso induce patologie; sono in prevalenza bivalenti: Ferro (Fe), rame (Cu), cromo (Cr), vanadio (V), cobalto (Co), mercurio (Hg), cadmio (Cd), nickel (Ni). I metalli prevalentemente tossici sono: alluminio, arsenico, berillio, cadmio, mercurio, nichel e piombo. Quando si parla di inquinamento da metalli pesanti, ci si riferisce normalmente solo ad alcuni, responsabili dei danni ambientali: mercurio, cadmio, cromo e piombo.

È già noto che i metalli inducono tossicità e cancerogenicità,  contribuendo  alla formazione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, i radicali liberi, che comprendono numerosi composti (ROS Reacting Oxygen Species, reattivi per l’ossigeno e l’azoto, i superossidi, contenente l'anione superossido O2-, l'idrossile OH-, l'ossido nitrico NO-, il diossido d'azoto NO2-,  il perossido, l' ossigeno singoletto O2+), tutte sostanze aggressive e potenti ossidanti.

 

I radicali liberi. La responsabilità di questi metalli nella formazione dei radicali liberi, è la causa di diverse alterazioni ossidative delle proteine dell’organismo, in genere, e della struttura proteica del DNA in particolare, inducendo la perossidazione lipidica, alterando il circolo del calcio e l’omeostasi dei ponti sulfurici. In altre parole si formano molecole lipidiche ossidate (appunto i radicali liberi) provenienti dall’attacco ossidativo dei radicali liberi sugli acidi grassi polinsaturi, i fosfolipidi, che formano le membrane cellulari e sulla frazione LDL del colesterolo circolante, il noto “colesterolo cattivo” in quanto facilmente ossidabile e, a sua volta, potente ossidante. L’azione di questi lipossidi sulle proteine, particolarmente su quelle dell’endotelio vasale, dà l’avvio al processo di aterosclerosi, mentre il Metabolismo del calcio, essenziale per la trasmissione degli stimoli endocellulari e la secrezione delle sostanze prodotte dai mitocondri endocellulari, viene alterato con la  conseguente riduzione della capacità secretoria cellulare. Infine i metalli, che hanno una particolare affinità per  le molecole di zolfo, si legano ai radicali sulfidrilici presenti negli amminoacidi che formano le proteine,  bloccando le funzioni a cui queste strutture sono destinate. Le proteine che contengono zolfo hanno compiti delicatissimi nell’organismo: la funzione chelante (“pulizia” dai metalli pesanti e tossici), antiossidante (bloccano l’azione degli ossidi metallici e non) ed enzimatica, quest’ultima presente in ogni metabolismo; non si ha trasformazione metabolica di un prodotto, senza la presenza dell’enzima corrispondente.

Questi perossidi lipidici possono reagire con metalli ossidanti, producendo aldeidi, che sono metaboliti tossici, sono simili a quelle osservate nelle donne affette dalla Sindrome dell’Ovaio policistico (PCOS) associato a insulinoresistenza:

·      Malondialdeide, mutagena e cancerogena, si genera naturalmente ed è un marcatore dello stress ossidativo .

·      4-idrossinonenale: la principale aldeide generata durante il processo di perossidazione lipidica **

·      altri addotti del DNA esociclici (un addotto al DNA è un frammento del DNA covalentemente legato ad una sostanza chimica in genere potenzialmente cancerogena).

Il fattore comune della tossicità e della cancerogenicità di tutti i metalli è la formazione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, secondo la reazione Fenton, che si attivano nei mitocondri, microsomi e perossisomi per il ferro, il rame (cu), il cromo (cr), il vanadio (vn)  e il cobalto (cb).    

                              

Nota **  questa aldeide ha un ruolo di controllo della proliferazione e differenziazione cellulare, con effetto anti proliferativo in molte linee cellulari tumorali; l'inibizione della proliferazione si accompagna alla mutazione e/o alla morte cellulare per apoptosi. Essa è fortemente reattiva contro la maggior parte delle molecole biologiche (gruppi aminici e tiolici delle proteine; essendo normalmente presente nei sistemi biologici, è metabolizzata molto velocemente dalle cellule,  fortunatamente per l’uomo.

 

Azione tossica  ed ossidativa dei metalli pesanti

Da premettere che una distinzione tra potere tossico ed effetti dovuti alla stress ossidativo indotto dai metalli non è sempre possibile. Dal punto di vista tossicologico si nota che il Ferro (Fe), rame Cu), cromo (Cr), vanadio (V) e cobalto (Co) subiscono una ossidazione da parte dell’O2 (anione superossido) e successivamente da parte del perossido d’idrogeno (H2O2) per produrre ROHS (il radicale idrossilico). Il mercurio (Hg), cadmio (Cd) ed il nickel (Ni), invece, esauriscono il glutatione disponibile nelle cellule e legano i gruppi sulfidrilici presenti nelle proteine, producendo i ROS (molecole reattive dell’ossigeno e dell’azoto). Nell’organismo, a livello cellulare, intervengono le vitamine C ed E come antiossidanti per supplire la carenza del glutatione e ostacolare la perossidazione lipidica da metalli pesanti, che, mediante i ROS, inducono un danno sul DNA, sia diretto che indiretto, inattivando i fattori genici di trascrizione, sopprimendo la produzione di proteine a funzione specifiche. Il DNA danneggiato è riparato dai meccanismi cellulari antiossidanti, costituiti dal glutatione e dalle vitamine. Il meccanismo di difesa dalla tossicità del cadmio e dal nichel nei lieviti è simile a quella dell’uomo e pertanto se ne conoscono bene le caratteristiche.

 (Università Tecnica Slovacca, SK-812 37 Bratislava, Repubblica Slovacca (Valko M., Morris H., Cronin MT)

L’arsenico(As) si sa che si lega direttamente ai gruppi tiolici con zolfo, anche se sono stati messi in evidenza altri meccanismi che includono la formazione di perossido di idrogeno in alcune situazioni. L’ossido nitrico (NO) sembra essere una concausa dei danni al DNA indotti dall’arsenito .

Il rameUna recente scoperta ha dimostrato che il limite superiore dei “livelli liberi” del rame è molto minore di un singolo atomo per cellula, cosa che rende dubbioso il ruolo in vivo del rame nella reazione Fenton per la formazione di radicali liberi. Numerosi studi hanno confermato che l’effetto cancerogeno dei metalli è legato soprattutto all’attivazione di fattori di trascrizione ossido-riduttivi sensibili

 

Potere Cancerogeno e Potere ossidante

Tutti i radicali ossidanti prodotti dai metalli pesanti sono tossici e cancerogeni. il Nichel, in prevalenza produce un danno ossidativo sulle proteine del DNA. Inattivando queste proteine geniche sono soppresse le funzioni legate ad esse e, fra queste, la produzione delle proteine con funzioni antitumorali. Il Nichel si comporta, in parte, in modo diverso dagli altri metalli, sia per l’aspetto tossicologico che allergologico. Il suo ione è facilmente ossidato da Ni2+ a Ni3+, ma solo se è legato a residui di cisteina e istidina, per cui attacca i gruppi sulfidrilici presenti nelle proteine che contengono questi amminoacidi e consuma il glutatione endocellulare, ricco di radicali solforosi.

 

Potere Aptenico.

Molti metalli stimolano il sistema immunitario, sotto forma di apteni. L’aptene è una sostanza in grado di legarsi alle proteine dei tessuti dell’organismo e, in questa forma complessa, stimolano la risposta allergica del sistema immunitario, sviluppando sensibilizzazioni da contatto. Il Ni si discosta dagli altri in quanto è, di gran lunga, il più potente aptene ed è in grado di indurre una complessa e variegata sintomatologia allergica. E’ fagocitato dai macrofagi e raccolto nei vacuoli delle cellule, oltre i limiti abituali, per cui esercita il suo potere ossidante direttamente nella cellula, alterandone i processi metabolici. 

 

A cura del prof. Giulio Iasonna


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